La Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Entrevista a Rebeca Santaolalla

“Aunque se sabe bastante sobre el papel del sistema inmunitario en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal, siguen existiendo muchas incógnitas” – R. Santaolalla

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La Enfermedad Inflamatoria Intestinal es una enfermedad común en países desarrollados, especialmente en zonas urbanas, que ha aumentado significativamente en las últimas décadas con una afectación equivalente para mujeres y hombres, sin grandes distinciones étnicas. Dada su significativa incidencia en nuestra sociedad queremos saber más de ella y por ello entrevistamos a la Doctora Rebeca Santaolalla, quién ha centrado su carrera entorno a dicha enfermedad. 

Rebeca Santaolalla es Doctora en Inmunología y empezó a estudiar la Enfermedad Inflamatoria Intestinal dirigiendo su tesis doctoral sobre ella. Posteriormente a ello, realizó su investigación como post doctorada en la Universidad de Miami, donde siguió con su trabajo durante años. Tras 13 años tratando de descifrar los entresijos de la enfermedad, empezó a trabajar para la industria farmacéutica, como Medical Science Liaison en el campo de la gastroenterología, donde su principal función es dar soporte científico a personal sanitario que tiene pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, y educar sobre dicha enfermedad y la implicación del sistema inmunitario.

Cabe enfatizar que las respuestas de la Doctora a esta entrevista son totalmente personales y no vinculadas a su posición actual.

¿Qué es la enfermedad inflamatoria intestinal?

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal es un grupo de enfermedades autoinmunes que abarcan esencialmente dos tipos de enfermedades, que son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y que puede aparecer desde bebés hasta personas de la tercera edad. Con todo, cabe destacar que la mayoría de pacientes diagnosticados se encuentran entre los 20 y los 40 años.

Realmente, no hay una sola causa que dé lugar a dicha enfermedad, sino que se trata de una enfermedad multifactorial, por lo que requiere cierta susceptibilidad genética, la existencia de una desregulación del sistema inmunitario del paciente, la disbiosis o alteración del microbioma intestinal, y también se ha relacionado con factores ambientales, como fumar, infecciones, exposición a antibióticos durante la infancia e incluso la polución. Todo ello conjuntamente puede llegar a desencadenar una de estas enfermedades. Cabe señalar que el papel del microbioma es primordial, así como el del sistema inmunitario digestivo, pues dada la abundante presencia de microorganismos en esta región, su sistema inmunitario es el más desarrollado del cuerpo, de modo que las alteraciones de este son cruciales para el progreso de la enfermedad.

Además, destaca que los pacientes que tienen enfermedad inflamatoria intestinal pueden desarrollar lo que se llama, manifestaciones extraintestinales, que quiere decir que pueden desarrollar inflamación en otros órganos que no son el sistema digestivo, como por ejemplo inflamación en los ojos, la piel, articulaciones, etc. y a veces estas manifestaciones suceden antes que el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal. Es por esta razón que es fundamental que esto se conozca, para que los médicos de familia puedan pensar en ello para el correcto diagnóstico y, de ser necesario, derivar el paciente a un gastroenterólogo para que pueda evaluarlo. En virtud de ello, normalmente para cuidar a estos pacientes es necesaria la colaboración entre profesionales especializados en distintas áreas médicas para mantener y controlar la inflamación en el sistema digestivo que también puede afectar otros órganos del individuo.

Ahora que has mencionado la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, ¿podrías explicarnos en qué se diferencian la una de la otra?

La principal diferencia entre ambas enfermedades es que la colitis ulcerosa sólo afecta al colon, o intestino grueso, existiendo una inflamación localizada en él que afecta la superficie de la pared intestinal, llamada mucosa intestinal. En contraste a ello, la enfermedad de Crohn puede afectar cualquier punto del sistema digestivo, desde la boca hasta el ano, aunque generalmente suele presentarse una mayor afectación en el íleon, el último tramo del intestino delgado. En el caso de la enfermedad de Crohn, la inflamación está presente en toda la pared intestinal, en la enfermedad de Crohn la inflamación desarrollada es de carácter transmural, que incluye mucosa, submucosa, muscularis y serosa, es decir todas las capas del “tubo” intestinal, mientras que en la colitis ulcerosa la afectación es más superficial. Asimismo, la inflamación desencadenada por la enfermedad de Crohn no es continua y puede afectar varias áreas del intestino, de modo que puede observarse tejido sano entre medio de distintas regiones inflamadas, algo que no sucede en la colitis ulcerosa, donde la inflamación sí que es continua. 

Sabiendo que son responsables de la afectación en distintas áreas, ¿cuáles son sus síntomas? 

Los síntomas más frecuentes de la enfermedad inflamatoria intestinal son la diarrea y el dolor abdominal, aunque existen algunas diferencias entre ambas enfermedades. Por lo que se refiere a la colitis ulcerosa, es muy habitual la presencia de sangre y moco en las heces, y no es tan común que sufran dolor intestinal, aunque si urgencia para ir al baño. Esto se debe a que la colitis ulcerosa solo afecta el colon y, mayoritariamente, al recto y al colon sigmoideo, la última región del intestino grueso antes del ano. Por ello, la inflamación en esta área produce tanto sensación de urgencia, como tenesmo, que es aquella percepción de necesidad imperiosa de defecar, aunque los intestinos ya estén vacíos. En cambio, en la enfermedad de Crohn la presencia de sangre y moco en las heces no es tan corriente, aunque sí que lo es mucho más el dolor abdominal. Además, en este caso el tenesmo no es muy común, algo que se debe a que, en la mayor parte de pacientes de Crohn, la inflamación suele darse en la parte del íleon terminal, por lo que no está tan cerca del ano, y por ello es normal que los síntomas sean un poco diferentes entre ambas enfermedades. La pérdida de peso es otro síntoma frecuente en la enfermedad de Crohn, especialmente si el área afectada es el intestino delgado, y existe malabsorción intestinal.

Adicionalmente, los individuos con enfermedad de Crohn pueden desarrollar fístulas, una de las manifestaciones de la enfermedad más agresivas y difíciles de tratar. Las fístulas son canales o conexiones anormales entre dos partes del cuerpo, como por ejemplo el intestino con la vagina, la vejiga o la piel, con las consecuencias que ello puede conllevar. Estas conexiones originadas por la enfermedad de Crohn surgen de un proceso de reparación del tejido intestinal incorrecto tras la evolución de la inflamación repercutiendo en toda la pared intestinal.

¿Qué es lo que se sabe realmente del papel del sistema inmunológico en todo este proceso inflamatorio? 

Para poder entender dicho proceso debe tenerse en cuenta la respuesta inmunológica en una persona sana en comparación con aquellos individuos que padecen enfermedad inflamatoria intestinal.

Una persona sana posee varias capas de protección de todo aquello que sucede en el lumen intestinal (el interior del tubo intestinal). La primera es el moco intestinal que protege la mucosa incluso de la microbiota intestinal, para que ésta no esté totalmente pegada a nuestras células. A continuación, existe una capa monocelular que conforma el epitelio intestinal con células especializadas que están muy juntas, unidas por adhesiones estrechas (tight junctions), formando una capa muy impermeable que regula el paso de compuestos y moléculas. Y debajo del epitelio intestinal se encuentra la mucosa intestinal donde residen células del sistema inmunitario.

En el caso de una persona sana, las células dendríticas (células centinela) pueden proyectar parte de su citoplasma para “observar” lo que ocurre en nuestro lumen intestinal. De este modo, si detectan la presencia de algún tipo de antígeno que pudiera ser nocivo, se unen a él y viajan a los nódulos linfáticos donde activarán los linfocitos T. Los linfocitos T, son nuestros “soldados”, que una vez activados pasan del sistema linfático al sistema circulatorio y de ahí son reclutados en la mucosa intestinal donde atacan al patógeno que ha desencadenado su activación. Este proceso es el que se conoce como reclutamiento de células T, al que se le suman los neutrófilos, que son aquellas células que producen moléculas inflamatorias, como las citocinas (proteínas que indican la función a desarrollar por las células inflamatorias) y quimiocinas (indican donde deben dirigirse), para ampliar la respuesta inflamatoria. Finalmente, una vez eliminado el patógeno todas estas células y mediadores son eliminadas.

En cambio, en una persona con enfermedad inflamatoria intestinal muchas de estas barreras defensivas se han roto o están comprometidas. Para empezar, estos pacientes presentan una microbiota distinta y más patogénica que un individuo sano. Además, el moco es más fino, hay menos o incluso puede llegar a ser inexistente. Por otro lado, el epitelio intestinal sufre un aumento de permeabilidad intestinal (leaky gut syndrome), es decir, hay presencia agujeros en la superficie que debería ser impermeable, con lo cual muchos de los antígenos que pasan por el lumen intestinal tienen acceso directo a las capas más internas de la pared intestinal. Asimismo, por alguna mutación del sistema inmune, etc., este no se sabe auto controlar. De modo que hay un acceso directo a la mucosa por parte de los antígenos, a lo que se le suma una desregulación de la respuesta inmunitaria conllevando una activación casi perpetua, exacerbada, que supone un gran reclutamiento de células y mediadores inflamatorios. De hecho, en estos casos, observando el tejido en el microscopio el grueso de la mucosa es mucho mayor debido a ello.

Consecuentemente, cuando estos pacientes presentan estos brotes, se debe tratar de disminuir la magnitud de esta inflamación a un nivel que el cuerpo pueda controlar y empezar a reparar el tejido.

Y, ¿cómo es el abordaje de estos tratamientos?

Sabemos que ambas enfermedades son crónicas, lo que significa que actualmente no hay tratamiento que pueda curar ninguna de ellas. Hoy en día la única artillería de tratamientos que tenemos verdaderamente efectivos es el uso de medicamentos antiinflamatorios para disminuir la inflamación, dado que en estos pacientes su sistema inmunitario no funciona correctamente y no consigue contener la inflamación. Normalmente una persona sana, tras la exposición a un patógeno, empieza una reacción inmunitaria para eliminarlo y el organismo crea una serie de células inmunitarias. Una vez se controla, estas células mueren por apoptosis (muerte celular programada) y el organismo vuelve al homeóstasis, que es la condición de estabilidad del mismo. Cuando se observa un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal, este proceso no sucede del mismo modo y no se resuelve la inflamación. Por este motivo, los tratamientos existentes ayudan a controlar y reducir esta inflamación tan exagerada a un nivel en el que su cuerpo pueda controlar.

Existen diferentes tipos de tratamientos antiinflamatorios y estos se organizan en una pirámide de tratamiento en función de la gravedad de la inflamación. En primer lugar, los fármacos suministrados son de carácter más local, como por ejemplo enemas antiinflamatorios con corticosteroides para las afecciones del recto en pacientes con colitis ulcerosa; para inflamaciones leves también suele emplearse mesalaminas. Cuando los pacientes presentan un estadio de desarrollo de la enfermedad moderado o severo son tratados con fármacos más agresivos como corticoesteroides intravenosos, los llamados agentes biológicos, que realmente son anticuerpos monoclonales dirigidos a citocinas o proteínas de regulación celular de la respuesta inflamatoria. También existen otros fármacos que inhiben la acción de ciertas citocinas a otro nivel, estos son sintetizables en el laboratorio sin necesidad de líneas celulares, y que por su bajo peso molecular pueden entrar fácilmente en las células.

En el pasado la mayoría de pacientes eran tratados con corticosteroides, debido a su potente acción antiinflamatoria, y por la falta de otras opciones terapéuticas. No fue hasta los años 90 que el primer agente biológico para la enfermedad inflamatoria intestinal fue aprobado. Una de las cosas que la comunidad médica y científica han aprendido de los corticosteroides es que, aunque son muy efectivos para controlar los síntomas de la enfermedad y los pacientes se sienten mejor, no cambian el curso de la misma y el sistema digestivo sigue inflamado y siendo dañado. Además, hay que tener en cuenta que este grupo de fármacos no son adecuados para su uso durante largos periodos por sus efectos secundarios. Actualmente se sabe que hay que tratar la inflamación en el intestino, a pesar de los síntomas, por lo que el objetivo no es solo que el paciente se sienta mejor, sino que realmente se actúe sobre la inflamación intestinal y así poder influir en el pronóstico del paciente; es decir, la actuación debe darse a nivel endoscópico, no sólo sintomático.

Por todo ello, los pacientes deben ser estratificados dependiendo de sus factores de riesgo individuales, ya que la enfermedad se trata de forma más agresiva en aquellos casos que existe mayor riesgo. Algunos de los factores que confieren mayor riesgo de curso agresivo de la enfermedad son: edad del paciente menor de 30 años en el momento de diagnóstico de la enfermedad, inflamación extensa, úlceras profundas, cirugías previas, afectación del área perianal, presencia de fístulas, etc.

A veces estas enfermedades tienden a asociarse con cáncer y con el síndrome del intestino irritable, pero, ¿cuál es su verdadera vinculación con ello?

Por lo que se refiere al cáncer, especialmente en colitis ulcerosa, la inflamación crónica del colon se ha visto que conlleva un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon con el transcurso de los años, especialmente si la inflamación no ha estado bajo control. La inflamación crónica incrementa el riesgo de desarrollar un proceso tumoral (neoplasia asociada a la inflamación). Algo que también sucede en pacientes de Crohn, particularmente, en aquellos que tienen el colon afectado.

Desde otra perspectiva, el síndrome del intestino irritable es una dolencia asociada a la función del intestino con una mayor relación con la motilidad intestinal, pero sin vinculación con el proceso inflamatorio, por lo que no tiene relación directa con la enfermedad inflamatoria intestinal. Aunque coinciden en la presencia de cuadros diarreicos y dolor abdominal, los motivos que desencadenan estos síntomas no tienen nada que ver.