La primera pregunta es en apariencia muy sencilla, ¿Cómo definiría la Química Supramolecular?

Tú lo has dicho, es en apariencia muy sencilla pero a la vez puede resultar muy compleja. La unidad básica de información en Química son las moléculas, en las que los átomos están interaccionando entre ellos mediante enlaces fuertes. Pero una molécula aislada a nivel biológico tiene poco sentido, siempre está interaccionando con su entorno. Los sistemas más complejos, como los biológicos, están constituidos por lo tanto por asociaciones entre moléculas. En esa interacción es en la que se centra el estudio de la Química Supramolecular.

Entonces, la química supramolecular se podría definir como el área de la ciencia que estudia las interacciones entre estructuras químicas?

Así lo define Jean-Marie Lehn, que fue uno de los galardonados en 1987 con el premio Nobel de Química por sus estudios en la química del reconocimiento molecular y la Química Supramolecular. Concretamente, Lehn da varias definiciones pero una de ellas dice que la Química Supramolecular es la química más allá de las moléculas, la química que tiene en cuenta las interacciones entre moléculas a través de enlaces débiles. Y la presencia de estos enlaces débiles es extremadamente importante en química ya que, por ejemplo, en la asociación para la formación de la doble hélice del ADN ese tipo de interacciones debe tener la capacidad de autocorregirse cuando se producen errores. Eso solamente se puede hacer si son interacciones débiles que, en su conjunto, forman una interacción fuerte. Es por lo tanto una química que se adapta al medio. 

Los químicos podemos controlar hasta cierto punto la preparación de las moléculas orgánicas, pero las reglas que dominan las interacciones intermoleculares son mucho más difíciles de predecir. Este es un campo que subyace en los sistemas vivos, pero no solamente en estos. Por ejemplo, si pensamos en una pantalla de ordenador, las pantallas de cristal líquido están basadas en asociaciones de moléculas que se autoorganizan de una forma determinada. La capacidad de modular ese tipo de interacciones está todavía en sus primeros pasos, de forma que ahí hay todavía una gran labor que los químicos tendremos que hacer en los próximos años. 

Entiendo entonces que la Química Supramolecular es un tipo de química que podemos encontrar en nuestro día a día. 

La Bioquímica es de hecho Química Supramolecular. Uno de los ejemplos que yo utilizo en mis clases para ilustrar este hecho es que yo ahora mismo estoy moviendo mis brazos. Estoy dando órdenes desde el cerebro, lo que se transmite en un movimiento de los músculos, que responden a estímulos químicos. La información parte del cerebro a través de una orden suya que genera potenciales eléctricos, que se van transmitiendo entre las moléculas a través del sistema nervioso hasta que producen el efecto deseado. Todo eso es, obviamente, Química Supramolecular. 

En el año 2016, de hecho, también fue concedido un premio Nobel a tres científicos por su trabajo en áreas relacionadas con la Química Supramolecular, como son las máquinas moleculares.

Por lo tanto, la Química Biológica es también una de las grandes potencialidades que tiene la Química Supramolecular. ¿Qué posibilidades abre la investigación en Química Supramolecular a las que la Química tradicional no llega?

A nivel biológico, entender cómo se desarrollan sus procesos, cómo se pueden regular, modular, etc. ofrece posibilidades inmensas para el tratamiento de enfermedades, para la generación de fármacos o para la búsqueda de dianas específicas. En farmacología, la comprensión de ese tipo de fenómenos puede tener potencialidades insospechadas hoy en día. Por ejemplo, el profesor Lehn, que hace no mucho estuvo con nosotros, diseña polímeros supramoleculares que tienen la capacidad de formarse y degradarse es respuesta a estímulos químicos. Ese tipo de polímeros han encontrado después aplicación en cardiología.

Otra aplicación es la denominada como “química suave” o “química de los geles”. Polímeros que se autoorganizan mediante interacciones supramoleculares que pueden encerrar un fármaco. Estos se pueden dirigir hacia una diana y luego, en función de algún estímulo, se pueden degradar y liberar el fármaco.

¿Es en ese sentido, en el desarrollo de nuevos fármacos, en el que se orienta la investigación que lleva a cabo su grupo?

Sí, y de hecho este año dentro del grupo se han leído dos tesis -y dentro de poco se defenderá otra- que abordan esta temática. Hace poco una nueva doctora del grupo realizó su tesis en la preparación de moléculas que tuvieran como diana una estructura que se denomina G-cuádruplex. 

Las estructuras de G-cuádruplex son estructuras del ADN que se forman en regiones específicas, como son los telómeros. Parece ser que la telomerasa, un enzima encargado de mantener la longitud telomérica y que está sobreexpresada en células tumorales, cuando encuentra este tipo de estructuras [los G-cuádruplex] deja de funcionar. Esto puede ser interesante porque el cáncer es un conjunto de enfermedades  que produce la replicación ilimitada de las células, por lo que fortalecer estructuras que inhiban la telomerasa podría ser una forma de buscar una diana específica para el tratamiento de cáncer: una molécula que favorezca la formación de esas estructuras puede ayudar a que la telomerasa se inhiba y las células entren en procesos apoptosis o de muerte celular. 

Estas investigaciones vienen motivadas porque en la terapia antitumoral, habitualmente la diana es el ADN de doble cadena. Evidentemente, este sigue y seguirá siendo una diana, pero presenta desventajas como que es menos específico. Normalmente, los fármacos utilizados actualmente en quimioterapia tienen muchos efectos secundarios. La búsqueda de dianas, de agentes químicos que logren alcanzar dianas más específicas, puede tener una gran transcendencia en quimioterapia. 

En este sentido, en el grupo se han desarrollado moléculas que son selectivas en la interacción con G-cuádruplex y, sobre todo, se les ha dirigido hacia el núcleo celular. Y de hecho, para dirigir estas moléculas al entorno nuclear se han tenido que utilizar conceptos de Química Supramolecular (inclusión en liposomas, funcionalización con oligonucleótidos específicos, etc.). El resultado ha sido que utilizando ideas y conceptos de la Química Supramolecular se consigue dirigir fármacos específicos para la interacción con G-cuádruplex.

¿Más allá del cáncer, qué otros objetivos puede tener la investigación en Química Supramolecular? ¿Sobre qué otras investigaciones se centran en su grupo?

Otro aspecto muy interesante es la utilización de conceptos de Química Supramolecular, junto con conceptos de Química clásica de coordinación, para el tratamiento de otro tipo de enfermedades, como son las enfermedades neurodegenerativas. En ese sentido, es muy interesante el hecho muy conocido de que cohabitamos con una atmósfera oxidante que, en principio, tiene el suficiente potencial para oxidar la materia orgánica  y degenerarla. Es obvio que los árboles no arden espontáneamente, por lo que se puede deducir que la reacción del oxígeno con la materia orgánica es un proceso muy lento, pese a estar muy favorecido energéticamente. Una de las barreras cinéticas que hay es el spin –esto es un concepto un poco complicado-, que hace que la materia orgánica sea diamagnética y el oxígeno paramagnético. Es decir, hay una incompatibilidad entre los dos sistemas. Esto que genera una barrera cinética que hace que, para que se inicie el proceso, se necesite energía. 

Ahora bien, en la reacción metabólica del oxígeno a agua, se producen productos intermedios mucho más oxidantes que el oxígeno, o incluso que no presentan estas barreras energéticas. En el organismo se están produciendo continuamente estos productos en cantidades metabólicas, pero la degeneración de los organismos (la vejez, las enfermedades) puede llevar a que se produzcan cantidades excesivas de esos compuestos, muy tóxicos. Para evitar y regular los excesos de esas sustancias, los sistemas biológicos presentan catalizadores que se encargan de eliminarlos. 

Un posible tratamiento terapéutico a la generación excesiva de estos compuestos tóxicos podría ser aplicar el enzima, pero eso tiene muchas dificultades al despertar la respuesta inmune del sistema o al presentar problemas de conservación. Y de hecho, el propio tratamiento sería carísimo. Una posible alternativa terapéutica sería generar moléculas más pequeñas que reproduzcan en parte la función de estos enzimas. En ese sentido, desde hace años venimos trabajando en la preparación de moléculas con actividad antioxidante. Ahora hemos querido ir un paso más allá y generar sistemas artificiales con una actividad que se aproxime más a la de los sistemas naturales o que incluso permita una administración diferente de este tipo de moléculas. Recientemente, estos se han empezado a incluir en la superficie de nanopartículas, lo que se ha visto que produce incrementos muy destacados de actividad que lo aproximan a poco menos de un orden de magnitud de la actividad del enzima. Este es un resultado muy interesante que puede tener mucha importancia en el tratamiento de desórdenes neurológicos.