Caballos de Troya bioquímicos: Homero, el Cisplatino y la terapia antitumoral

En la actualidad, el diseño de nuevos agentes antitumorales se centra principalmente en el desarrollo de nuevos compuestos de platino IV. Estos funcionan a modo de caballo de Troya moderno, introduciendo el agente tóxico en las células, sin que estas lo puedan detectar.

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Dentro de la investigación científica, uno de los mitos más extendidos es el relacionado con la serendipia: aquella leyenda según la cual algunos de los mayores descubrimientos científicos han sido hallados por absoluta casualidad. 

Probablemente, el caso más famoso sea el de la penicilina. Todos conocemos esta historia. A finales del mes de julio de 1928, Alexander Fleming empezaba sus vacaciones de verano, dejando dispersos por el laboratorio, y a su suerte, ciertos cultivos bacterianos. Cuando volvió, ya en septiembre, se encontró que estos cultivos habían sido contaminados por un moho. Pero lo más curioso era que este moho estaba rodeado por una zona alrededor de la cual las bacterias no parecían ser capaces de crecer. Al analizar los cultivos, Fleming se dio cuenta que la cuestión no radicaba en que no fuesen capaces de crecer, sino que el moho había liberado cierto compuesto que las había matado. El resto, como se suele decir, es historia. A la sustancia que liberaba este moho posteriormente se le dio el nombre de penicilina y pocas décadas después, en el contexto de la segunda guerra mundial, se empezaría a usar como uno de los más eficaces bactericidas jamás hallados.

Pero la historia de la ciencia está repleta de este tipo de mitos: desde el descubrimiento del empuje que ejercen los cuerpos al ser sumergidos en agua, protagonizado por Arquímedes y su bañera, hasta el efecto que cierto fármaco contra la angina de pecho tenía sobre la gravedad de los cuerpos, descubierto por ciertos mineros galeses con problemas de corazón. Sobra decir que este último fármaco se comercializaría posteriormente bajo el nombre de viagra, con lucrosos beneficios.

En este contexto de descubrimientos fortuitos se puede enmarcar también el uso del cisplatino como fármaco antitumoral. Pese a que este compuesto fuese descubierto en 1845 (en plena era victoriana) por Michele Peyrone, no fue hasta la década de 1960 (en plena era Nixon) que se descubrió su actividad anticancerígena. Y este descubrimiento, como el de la penicilina, fue también casual (en la justa medida en que este tipo de descubrimientos lo pueden ser). 

Al trabajar con ciertos electrodos de platino, el entonces profesor de la Universidad de Michigan Barnett Rosenberg se dio cuenta que estos producían cisplatino, en aquel momento todavía conocido como sal de Peyrone. Pero lo más interesante era que al suministrar este compuesto a un cultivo de bacterias Escherichia coli (E. coli), estas dejaban de dividirse: se les eliminaba su capacidad de reproducirse. Cuando una célula o bacteria crece lo suficiente, se divide en dos réplicas de ella misma. De esta forma, los tejidos pueden sustituir sus células muertas por otras nuevas y regenerarse. En cambio, cuando la sal de Peyrone (o cisplatino) era subministrada a un cultivo, las bacterias crecían de forma continua hasta llegar a alcanzar 300 veces su tamaño normal, pero sin llegar nunca a dividirse ni, por lo tanto, a generar descendencia. 

El grupo del profesor Rosenberg se dio cuenta rápidamente del potencial uso de este compuesto en el tratamiento del cáncer: su administración sobre tejidos tumorales podría frenar la rápida reproducción que los caracteriza. De esta forma, más de un siglo después de su descubrimiento a manos del italiano Michele Peyrone, empezaba la carrera médica de uno de los fármacos antitumorales más importantes jamás descritos: el cisplatino.

El cisplatino

Desde que el 19 de diciembre de 1978, la Administración estadounidense de Alimentos y Medicamentos aprobara el uso del cisplatino para el tratamiento de distintos tipos de cáncer, este compuesto ha sido empleado sin interrupción. Y no es para menos. Este agente antitumoral es uno de los fármacos anticancerígenos más eficaces desarrollados hasta el momento, siendo particularmente efectivo contra el cáncer de testículo, donde alcanza tasas de curación del 90 %. 

Es por ello que el cisplatino (junto con alguno de sus derivados, de los que hablaremos más adelante) está presente en la mitad de los tratamientos de quimioterapia. En la actualidad, este compuesto de platino se usa en el tratamiento del cáncer de ovario, de testículo y de pulmón, en el tumor de células germinales, en linfomas, sarcomas y un largo etcétera de enfermedades relacionadas con el cáncer. De esta forma, no es de extrañar que el cisplatino sea también conocido con el manido apodo de “la penicilina del cáncer”.  

Ahora bien, todos conocemos también cuáles son los efectos secundarios asociados al uso de este fármaco. Quien más, quien menos, todos hemos tenido contacto –al menos de forma tangencial- con pacientes sometidos a quimioterapia. Y por ello, todos podemos reconocer los efectos que causa el uso de este medicamento: náuseas, vómitos, daño en los riñones, pérdida de oído, etc. 

Pero, ¿a qué son debidos estos efectos secundarios y, sobre todo, podrían llegar a evitarse? Para entender las dolencias que provoca este fármaco, es necesario entender el modo en que actúa en nuestro organismo. El cisplatino es un compuesto que interacciona directamente con el ADN, el banco de datos de nuestras células, uniéndose a él, bloqueándolo y, por lo tanto, inutilizándolo. Pero el elemento clave que hace del cisplatino un fármaco tan eficaz es que esta interacción con el ADN no se produce de forma indiscriminada, sino que tiene lugar en un momento muy concreto de la vida de las células: durante la replicación de su ADN.  

La replicación del ADN es el proceso por el cual el material genético se duplica, es decir, es el proceso por el cual cada célula genera una copia de su propio ADN. Este es el paso previo a la división de las células o, dicho en otras palabras, a la formación de células hijas por parte de la célula inicial. De este modo, y mediante este mecanismo, cada tejido consigue substituir a sus células muertas por otras nuevas, con lo que puede continuar siendo funcional. 

Durante la replicación del ADN, este debe ser desplegado, desenrollado de su forma bien compactada en que se encuentra habitualmente, y debe ser leído por los complejos sistemas de proteínas de la célula. El cisplatino utiliza este punto exacto del ciclo celular para actuar. Este fármaco utiliza el momento en que el material genético se desenrolla, para interaccionar con él de forma irreversible: se une a las bases que forman el ADN y ya no se vuelve a separar. De este modo, evita que los sistemas proteicos puedan leer el material genético y generar una copia. En otras palabras, sería el equivalente a poner una barra de acero entre los engranajes de un mecanismo bien engrasado. 

De esta forma, si los sistemas de replicación no pueden actuar, no se puede leer el ADN. Si este no se puede leer, la célula no es capaz de generar una copia de su propio material genético, y si esta copia no se puede realizar, la célula no puede dividirse. Todo ello conduce a un único desenlace, que es el que ya observó B. Rosenberg en sus cultivos de E. coli: al introducir cisplatino en las células, estas no pueden reproducirse. El tejido se enfrenta a su propia muerte. 

Ahora bien, como es fácil deducir, en caso de ser subministrado, el cisplatino no va a actuar de igual modo sobre todos los tejidos de un organismo. Al poder intervenir únicamente durante el proceso de división celular, cuanto más rápido se regenere un tejido (es decir, cuantas más rápido se dividan sus células), mayor será el efecto del cisplatino sobre este. Y así llegamos a la cuestión clave, ¿qué tejidos se caracterizan por crecer a una velocidad desmesurada? Efectivamente, los tejidos tumorales. 

Es por este motivo que el cisplatino es un óptimo agente anticancerígeno. Ahora bien, los tumorales no son los únicos tejidos que presentan una elevada velocidad de regeneración. Es por este motivo que, asociado al uso de este medicamento, aparezcan la mayoría de los efectos secundarios que hemos comentado.

Desventajas del cisplatino y sus derivados

Más allá de su falta de selectividad por las células tumorales, el cisplatino presenta algunas desventajas adicionales. Por ejemplo, este fármaco se administra por vía intravenosa, es decir, directamente a través de la sangre; por lo que, antes de llegar a su objetivo, el cisplatino se encuentra con multitud elementos presentes en el medio con los que también es capaz de interaccionar (proteínas del plasma, otras células, etc). Al final, esto reduce el número de moléculas de cisplatino que son capaces de llegar al tumor y matar las células cancerígenas. 

Pero, aun llegando a su objetivo, los problemas para el cisplatino todavía no han acabado. Las células son capaces de aprender a defenderse frente a este compuesto, adquiriendo lo que se conoce como “resistencia al fármaco”. Por ejemplo, en algunos casos pueden aumentar el flujo de compuestos desde su interior al exterior, en una especie de “terapia détox”; o pueden incluso incrementar la producción de diferentes moléculas capaces de “engañar” al cisplatino, que interaccione con ellas en vez de con el ADN y, por lo tanto, evitar su toxicidad.

En consecuencia, tan solo una minúscula fracción del cisplatino administrado a un organismo puede llegar a unirse al ADN del núcleo de las células tumorales y evitar su replicación. 

Este problema, además, es extensible al resto de derivados del cisplatino, como el carboplatino o el oxaliplatino. Estos fármacos forman parte de una segunda generación de compuestos de platino, mucho menos tóxicos que el propio cisplatino, pero con las mismas desventajas desde el punto de la resistencia celular. 

Pero conocer las causas de las dolencias y desventajas asociadas al uso del fármaco es el primer paso para poder evitarlas. ¿No sería posible, por lo tanto, modificar el cisplatino de forma que solo sea activo en las células tumorales y no en el resto de células del organismo? O incluso mejor ¿no se podría modificar hasta el punto de ser camuflado a las propias células y que, tan solo cuando esté en contacto con el ADN de las células tumorales, revele su verdadera naturaleza? 

Aunque la idea de crear un caballo de Troya bioquímico pueda sonar un tanto descabellada, lo cierto es que es una las líneas de investigación en terapia antitumoral que más impulso está tomando en los últimos años. Y entre los compuestos estudiados, aquellos que destacan con más fuerza son los conocidos como compuestos de platino IV. 

Los compuestos de platino IV

Como la gran mayoría de los átomos metálicos, el platino presenta diversos estados de oxidación. Sin entrar en mucho detalle, cada uno de esos estados corresponde a una configuración electrónica que cambia por completo las propiedades del metal. Por ejemplo, el cobre se puede encontrar fundamentalmente en tres estados de oxidación: 0 (para el que se comporta como un metal insoluble rojizo), I (metal soluble incoloro) y II (metal soluble azul). 

En el caso del platino, este también se puede encontrar habitualmente en tres estados: 0, II y IV. En el estado de oxidación 0, este es un metal blanquecino, parecido a la plata, muy utilizado en joyería. Por contra, los estados II y IV son formas del platino solubles en agua, pero hasta aquí llegan las similitudes entre estas dos formas del platino. Ahora bien, entre las múltiples características que los diferencian, lo más interesante es que su comportamiento con los sistemas biológicos es radicalmente distinto en función de su estado de oxidación. Cada una de estas formas del platino interacciona con los diferentes componentes del organismo de un modo totalmente distinto. Por decirlo de un modo algo más literario, el platino II y el IV podrían ser el Dr. Jekyll y Mr. Hyde de la terapia antitumoral. 

Al estudiar el cisplatino, se puede ver que el elemento que le confiere su enorme reactividad, el que está directamente implicado en su interacción con el ADN, es el átomo metálico que caracteriza esta especie: el platino II. Esta forma de platino es muy susceptible de interaccionar con los diferentes componentes del organismo, como ya hemos visto. Así, tras introducir el cisplatino en el organismo, el platino II puede empezar a interaccionar con los diferentes componentes del medio, perdiéndose gran parte por el camino y generando multitud de efectos secundarios. 

Por contra, el platino IV es prácticamente innocuo. Al subministrársele a un paciente, ni interaccionará con las proteínas de su sangre, ni con el ADN de las células no tumorales, ni con cualquier otro elemento del organismo. Pero esto implica que tampoco será capaz de interaccionar con sus células cancerígenas. Es decir, el platino IV no puede ser un agente antitumoral. Pero es precisamente esta pobre capacidad de interaccionar con los organismos lo que lo convierte, precisamente, en el caballo de Troya ideal. 

Si subministramos un compuesto de platino IV a un organismo, este puede atravesar sin problemas las diferentes barreras que su forma reducida (el platino II) tendría dificultades en atravesar. Así, podría ser administrado oralmente y pasar a la sangre sin más problemas, podría viajar a través del flujo sanguíneo sin interaccionar con las proteínas presentes en este y, por lo tanto, sin perderse por el camino; y podría, en último lugar, llegar hasta el ADN de las células sin que estas lo pudiesen identificar y expulsar. Y en ese punto se quedaría, al lado de su objetivo, pero sin capacidad de interaccionar con él y, en consecuencia, sin mostrar actividad antitumoral.

Pero llegado este momento, hace acto de presencia una característica de las células tumorales que desencadenará el Hyde que se esconde dentro de este Jekyll. Las células cancerígenas presentan un medio ligeramente más reductor que el de una célula sana. ¿Y qué significa esto? Que, a diferencia de una célula normal, las tumorales (y solo las tumorales) van a ser capaces de convertir el platino IV en platino II, liberando toda su toxicidad. De esta forma, el innocuo platino que ha recorrido todo el organismo, superado todos sus controles y evitado los sistemas de resistencia de las células, se convierte en el asesino silencioso perfecto. 

No es de extrañar, por lo tanto, que una de las terapias antitumorales a la que más esfuerzo se le está dedicando hoy en día sea el desarrollo de nuevos fármacos (o pro-fármacos) de platino IV. El reto, a día de hoy, está en encontrar un compuesto de este metal que pase a su estado reactivo (platino II) únicamente en el núcleo de las células tumorales, y no en las sanas. 

Este no es, en absoluto, un reto fácil. Miles de químicos y bioquímicos se enfrentan todos los días a este problema a resolver. Y todos los días se produce un pequeño avance en esta investigación. Pero, aunque el objetivo es complejo, siempre cabe recordar que retos más grandes hemos superado. Al fin y al cabo, ¿no estamos celebrando este año el 50 aniversario de la llegada del hombre a la Luna?